Slc20a1b對(duì)于斑馬魚的造血干/祖細(xì)胞擴(kuò)增至關(guān)重要
造血干/祖細(xì)胞(HSPC)包括造血干細(xì)胞和幾種具有譜系偏向性的造血祖細(xì)胞，它們可以提供成體生物體中的所有血細(xì)胞類型。其中，造血干細(xì)胞具有自我更新和多系分化的能力，并且可以在急性造血條件下快速反應(yīng)。同時(shí)，造血祖細(xì)胞可以在穩(wěn)態(tài)造血過(guò)程中維持血細(xì)胞的供應(yīng)。簡(jiǎn)而言之，HSPC是血液系統(tǒng)的核心，一旦其體內(nèi)平衡被破壞，將導(dǎo)致嚴(yán)重的血液病甚至死亡。因此，與HSPCs相關(guān)的研究可以為相關(guān)的理論研究和臨床治療提供有力的支持。
為了研究造血系統(tǒng)的發(fā)育，研究人員經(jīng)常以斑馬魚為模型，其具有生長(zhǎng)周期短，大量透明卵，體外受精胚胎，易于進(jìn)行基因編輯等優(yōu)點(diǎn)。另外，斑馬魚的造血系統(tǒng)與人類高度保守，這也是斑馬魚在造血研究中應(yīng)用的基礎(chǔ)。
早在2012年，張文清的研究組和張藝月的研究組就進(jìn)行了斑馬魚的正向遺傳篩選，通過(guò)復(fù)合ENU誘導(dǎo)斑馬魚中的隨機(jī)基因突變，并獲得了一系列具有造血缺陷的斑馬魚突變體?；谶@項(xiàng)研究，合作團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)探索這些突變體，更深入地研究哪些基因被突變以及這些基因通過(guò)哪些機(jī)制導(dǎo)致造血系統(tǒng)缺陷。
最近，在《生命科學(xué)》上發(fā)表了張藝躍實(shí)驗(yàn)室和張文清實(shí)驗(yàn)室的新研究論文，名為“ Slc20a1b對(duì)造血干/祖細(xì)胞的擴(kuò)增至關(guān)重要” 。這項(xiàng)研究表明，斑馬魚slc20a1b基因的點(diǎn)突變可以顯著降低HSPC的增殖，從而導(dǎo)致造血系統(tǒng)發(fā)育的嚴(yán)重缺陷。
在這項(xiàng)研究中，研究人員首先對(duì)以前的ENU誘變獲得的**u07突變體進(jìn)行了更深入的表型鑒定。該突變體的類紅血球，髓樣和淋巴譜系的造血缺陷均存在，表明上游HSPC可能已被缺陷。進(jìn)一步的研究表明，該突變體的HSPCs可以全國(guó)中小學(xué)教育資源網(wǎng)在初始階段正常產(chǎn)生，但隨后不能連續(xù)擴(kuò)增，并且其HSPCs的數(shù)量明顯低于正常斑馬魚的數(shù)量。
接下來(lái)，研究人員對(duì)突變位點(diǎn)進(jìn)行了遺傳定位，并確定了致病基因?yàn)閟lc20a1b，其中單個(gè)DNA堿基突變導(dǎo)致其蛋白質(zhì)(D48E)發(fā)生了單個(gè)氨基酸突變。他構(gòu)建了另外一個(gè)slc20a1b突變體，該突變體的表型與**u07突變體相同，從而驗(yàn)證了導(dǎo)致該突變的基因確實(shí)是slc20a1b。
由于slc20a1b是一個(gè)廣泛表達(dá)的基因，研究人員進(jìn)一步研究了HSPCs的基因突變是否是其表型的原因，還是其小生境中的其他細(xì)胞是否起了主導(dǎo)作用。他們發(fā)現(xiàn)突變的HSPC在正常環(huán)境下無(wú)法擴(kuò)增，而野生型HSPC在突變的環(huán)境下能夠擴(kuò)增。該結(jié)果證明該缺陷是由HSPC中slc20a1b基因的自主突變引起的。
最后，研究人員研究了HSPC缺陷的細(xì)胞機(jī)制，發(fā)現(xiàn)突變型HSPC的細(xì)胞死亡保持不變，但其增殖能力的缺陷阻止了HSPC的擴(kuò)增。突變型HSPCs的細(xì)胞周期被阻滯在G2 / M期，因此無(wú)法完成正常的增殖周期。
總之，作者發(fā)現(xiàn)slc20a1b突變型HSPCs自主發(fā)展了一個(gè)擴(kuò)展缺陷，其特征是細(xì)胞周期停滯導(dǎo)致增殖減少(圖2)，從而導(dǎo)致了HSPCs和所有造血譜系的嚴(yán)重缺乏。
這項(xiàng)研究是第一個(gè)報(bào)告slc20a1b基因在HSPCs中不可缺少的作用的研究，揭示了一個(gè)新的HSPCs細(xì)胞周期調(diào)控基因。
標(biāo)簽： Slc20a1b 斑馬魚
