了解細(xì)胞如何修復(fù)DNA可能導(dǎo)致針對性的癌癥治療
人體由數(shù)以萬億計(jì)的細(xì)胞組成，這些細(xì)胞在一個人的一生中都在分裂。每次細(xì)胞分裂時(shí)，其遺傳物質(zhì)都會被**和**，因此**品攜帶相同的信息。DNA**的過程在人類中不斷發(fā)生，細(xì)胞使用一系列生物安全網(wǎng)來確保過程順利進(jìn)行。
賓夕法尼亞州立大學(xué)癌癥研究所研究員，賓夕法尼亞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子生物學(xué)副教授George-Lucian Moldovan，以及他實(shí)驗(yàn)室中的學(xué)生和博士后學(xué)者都在努力更好地理解發(fā)生問題時(shí)修復(fù)DNA的細(xì)胞機(jī)制。
摩爾多瓦說：“致癌的基因突變可能是由于暴露于諸如煙草煙霧，輻射和陽光的環(huán)境中而造成的DNA損傷而引起的?！?“細(xì)胞具有多種機(jī)制來確保所造成的損害能夠得到修復(fù)，但有時(shí)一個人的細(xì)胞可能已經(jīng)具有遺傳突變，從而限制了正確修復(fù)該損害的能力?！?/p>
摩爾多瓦說，DNA修復(fù)缺陷的經(jīng)典例子是BRCA1和BRCA2基因突變，這些突變可能導(dǎo)致天生的女性易患乳腺癌和卵巢癌。當(dāng)細(xì)胞暴露于DNA破壞劑時(shí)，這些突變會導(dǎo)致人們修復(fù)DNA的能力不足。
盡管遺傳突變有時(shí)會嚴(yán)重破壞細(xì)胞修復(fù)DNA的能力，但細(xì)胞可以找到其他方法來彌補(bǔ)這種損害，從而使其對某些類型的化學(xué)療法具有抗性。
摩爾多瓦說：“ DNA修復(fù)機(jī)制通過防止引起癌癥的突變而對人體有益?！?“但是，細(xì)胞可以利用這些相同的機(jī)制來發(fā)展對臨床使用的療法的抵抗力，這種療法旨在通過造成如此多的DNA損傷而殺死癌細(xì)胞，以致癌細(xì)胞無法生存?！?/p>
該實(shí)驗(yàn)室于2020年在《自然通訊》雜志上發(fā)表了兩篇探討DNA損傷修復(fù)的論文，第一篇由醫(yī)學(xué)博士/博士領(lǐng)導(dǎo)。醫(yī)學(xué)科學(xué)家培訓(xùn)課程的學(xué)生克里斯汀·克萊門茨(Kristen Clements)。她研究了為什么具有BRCA2突變的癌癥患者子集可能對藥物olaparib產(chǎn)生抗藥性，該藥物在具有這些突變的患者中基本有效。該藥物被設(shè)計(jì)為阻礙參與DNA修復(fù)的酶的活性。但是，在某些患者中，癌細(xì)胞仍然能夠通過使用其他修復(fù)機(jī)制固定DNA來生存。
克萊門茨說：“腫瘤學(xué)家一天之內(nèi)可以看到許多不同的癌癥患者，每個患者都有自己獨(dú)特的遺傳特征?！?“這些資料經(jīng)常被用來選擇個性化的治療方法，這些方法被認(rèn)為對個體的特定疾病最有效。我們決定研究哪些基因突變可能會影響癌細(xì)胞對奧拉帕尼的反應(yīng)?！?/p>
Clements使用一種基因工程技術(shù)CRISPR敲除或激活了培養(yǎng)的具有BRCA2突變的癌細(xì)胞中的某些基因，以查看哪些基因?qū)е铝藢laparib的耐藥性。研究小組發(fā)現(xiàn)，通過使用其他機(jī)制修復(fù)DNA，另外兩個基因的活性喪失導(dǎo)致對該藥產(chǎn)生抗藥性。摩爾多瓦說，他們的下一步是確定對奧拉帕尼耐藥的患者是否具有他們鑒定出的某些相同的基因突變。
該實(shí)驗(yàn)室的第二項(xiàng)研究是由研究生塔奈·塔卡(Tanay Thakar)領(lǐng)導(dǎo)的，探討了一種稱為增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)的社區(qū)科普器材都有哪些蛋白質(zhì)如何調(diào)節(jié)DNA**。Thakar發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一種稱為泛素的分子修飾PCNA時(shí)，它使該蛋白質(zhì)能夠應(yīng)對**過程中的應(yīng)激反應(yīng)(例如由化學(xué)療法引起的應(yīng)激反應(yīng))。
塔卡爾說：“這種修飾對于DNA**過程至關(guān)重要?！?“我們在研究過程中還發(fā)現(xiàn)，在BRCA突變的癌癥中，細(xì)胞變得高度依賴于這種修飾過程才能生存和**。如果PCNA泛素化提供了一種解決化學(xué)療法引起的DNA損傷的方法，那么這可能對患者的預(yù)后有直接影響?！?/p>
摩爾多瓦說，實(shí)驗(yàn)室將繼續(xù)探索DNA修復(fù)的機(jī)制，以便為可能預(yù)防癌癥發(fā)生并使已經(jīng)發(fā)展為惡性細(xì)胞的化學(xué)療法易感的治療方法提出想法。
標(biāo)簽： 細(xì)胞 DNA
