帕金森氏癥的疾病風(fēng)險和嚴(yán)重程度與細(xì)胞回收中心的渠道有關(guān)
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多遺傳突變與人患帕金森氏病的風(fēng)險有關(guān)。但是對于大多數(shù)這些變體，它們起作用的機制仍不清楚?，F(xiàn)在，由賓夕法尼亞大學(xué)(University of Pennsylvania)的一個團隊領(lǐng)導(dǎo)的一項在Nature上的新研究揭示了兩種不同的變體如何在人體內(nèi)表現(xiàn)出來，這兩種變體在罹患帕金森氏癥的人中增加疾病風(fēng)險并導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病，而另一種減少風(fēng)險。
由藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院生物系教授任德建領(lǐng)導(dǎo)的這項研究表明，這種變異增加了疾病的風(fēng)險，大約17%的人擁有這種變異，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)離子通道功能的降低。細(xì)胞器稱為溶酶體，也稱為細(xì)胞**清除和回收中心。同時，將帕金森氏癥的疾病風(fēng)險降低約20%，并在7%的總?cè)丝谥写嬖诘牧硪环N變異，可以增強同一離子通道的活性。
Ren說：“我們從基礎(chǔ)生物學(xué)開始，希望了解如何控制這些溶酶體通道?！?“但是在這里，我們發(fā)現(xiàn)了與帕金森氏病的這種明顯聯(lián)系?？吹侥憧梢愿淖冸x子通道基因，從而改變帕金森氏癥發(fā)展的可能性(增加和減少)，這是非常新穎的。”
研究人員指出，該通道似乎在帕金森氏癥中起著至關(guān)重要的作用，這也使其成為可能減緩疾病進展的藥物的誘人潛在靶標(biāo)。
自1930年代以來，科學(xué)家已經(jīng)了解到，細(xì)胞使用嵌入細(xì)胞膜中的精心調(diào)節(jié)的離子通道來控制其生理學(xué)的關(guān)鍵方面，例如穿梭神經(jīng)元之間以及從神經(jīng)元到肌肉的電脈沖。
但是直到近十年，研究人員才開始意識到具有內(nèi)膜和溶酶體等膜的細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器也依靠離子通道進行通訊。
任說，“原因之一是很難看它們，因為細(xì)胞器很小。” 在過去的幾年中，他的實驗室克服了這一技術(shù)難題，開始研究這些膜通道并測量穿過它們的離子流。
這些離子穿過通道蛋白，這些通道蛋白會響應(yīng)特定因素而打開和關(guān)閉。大約五年前，Ren的研究小組鑒定出一種膜蛋白TMEM175，該蛋白形成通道，允許鉀離子進出。
大約在同一時間，其他進行全基因組關(guān)聯(lián)研究的團隊發(fā)現(xiàn)TMEM175的兩個變異影響了帕金森氏癥的疾病風(fēng)險，將其升高或降低。
任說：“一種變化與將帕金森氏癥普及到普通人群中的可能性增加了20-25%有關(guān)?！?“而且，如果只看那些被診斷出患有帕金森氏癥的人，這種變異的頻率甚至更高。”
由于這種聯(lián)系而引起的興趣，Ren與賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)師科學(xué)家Alice Chen-Plotkin展開了合作，后者與患有帕金森氏癥的患者一起工作。在來自帕金森氏病患者的數(shù)據(jù)中，她和同事發(fā)現(xiàn)，在攜帶任正研究的TMEM175基因變異之一的那些患者中，運動和認(rèn)知障礙的進展更快。
為了弄清楚這種變異在細(xì)胞中的實際作用，Ren的實驗室對溶酶體視而不見。孤立地，他們發(fā)現(xiàn)流過TMEM175的鉀電流被生長因子激活，這些因子對人體中營養(yǎng)物質(zhì)的存在產(chǎn)生響應(yīng)，例如胰島素。他們證實，TMEM175似乎是小鼠溶酶體中唯一的活性鉀通道。
任說：“當(dāng)你餓了一個細(xì)胞時，這種蛋白質(zhì)就不再起作用了?！?“這令我們感到興奮，因為這告訴我們這是一種主要的機制，細(xì)胞器可以使用該機制來接收來自細(xì)胞外部的通訊，甚至可以將通訊發(fā)回去?！?/p>
他們發(fā)現(xiàn)一種叫做AKT的激酶(通常被認(rèn)為可以通過在其作用的任何蛋白質(zhì)上添加一個稱為磷酸基團的小分子來實現(xiàn)其末端)與TMEM175結(jié)合以打開蛋白質(zhì)通道。但是AKT在不引入磷酸基的情況下將其打開。任說：“教科書對激酶的定義是它使蛋白質(zhì)磷酸化?！?“發(fā)現(xiàn)這種激酶不這樣做就會起作用，這非常令人驚訝?！?/p>
接下來，他們轉(zhuǎn)向經(jīng)過基因工程改造的小鼠，以攜帶與人類相同的變異，以觀察遺傳變化如何影響動物的離子通道活性。具有增加疾病風(fēng)險的突變的小鼠的鉀電流僅為正常小鼠的鉀電流的約50%，并且在沒有生長因子的情況下該鉀電流被熄滅。相比之下，具有降低疾病風(fēng)險的突變的小鼠中的離子通道在沒有生長因子的情況下可以持續(xù)運行數(shù)小時，甚至比正常小鼠中的離子通道更長。
任說：“這告訴你這種突變在某種程度上幫助小鼠抵抗了營養(yǎng)耗竭的影響。”
為了測量對神經(jīng)元的作用，他們觀察到細(xì)胞培養(yǎng)中突變與更嚴(yán)重的帕金森氏癥相關(guān)的神經(jīng)元更容易受到毒素和營養(yǎng)物質(zhì)消耗的損害。Ren說：“如果在人類神經(jīng)元中也是如此，這意味著17%的人口攜帶一種變異，使它們的神經(jīng)元在受到壓力時會受到更大的損害?！?/p>
研究人員與賓夕法尼亞大學(xué)的研究員Kelvin Luk合作，研究了細(xì)胞培養(yǎng)中神經(jīng)元中錯誤折疊的蛋白質(zhì)水平。任說，在人類中被稱為路易體，是帕金森氏癥的特征，當(dāng)TMEM175功能下降時，這些包裹體在神經(jīng)元內(nèi)“顯著增加”。這可能是由于溶酶體功能受損，通常有助于消化和回收細(xì)胞產(chǎn)生的**。
而且，與人類帕金森氏癥相關(guān)的是，缺乏TMEM175的小鼠喪失了一部分產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的神經(jīng)元，并且在協(xié)調(diào)測試中的表現(xiàn)比正常小鼠差。
連同人類的發(fā)現(xiàn)，研究人員認(rèn)為他們的工作為帕金森氏病的病理學(xué)做出了重要貢獻。Ren的研究小組希望繼續(xù)前進，以更深入地研究調(diào)節(jié)該離子通道的機制。他們的研究不僅可以揭示帕金森氏癥所涉及的分子損傷，還可以揭示其他神經(jīng)退行性疾病，特別是與溶酶體有關(guān)的疾病，其中包括許多罕見但非常嚴(yán)重的疾病。
他們還想知道，由于這種易感性變異是由許多人攜帶的，因此它是否還會影響其他基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致某人患上帕金森氏癥的可能性。
