校園生活:科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種新的RNA修飾酶

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維也納醫(yī)科大學(xué)和維也納大學(xué)的合資企業(yè)Max Perutz Labs的Javier Martinez領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家首次在人類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了RNA分子末端的獨(dú)特化學(xué)反應(yīng)。該反應(yīng)以前僅在細(xì)菌和病毒中觀察到。在數(shù)千種蛋白質(zhì)中追蹤其來源時(shí),他們發(fā)現(xiàn)意外的罪魁禍?zhǔn)?一種叫做ANGEL2的酶)執(zhí)行了該反應(yīng)。ANGEL2可能在調(diào)節(jié)對(duì)細(xì)胞應(yīng)激的反應(yīng)中可能起關(guān)鍵作用,并可能在神經(jīng)退行性疾病和代謝性疾病的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用。該研究發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。

核糖核酸(RNA)是一種具有多種功能的生物分子。其中,RNA可以傳遞脫氧核糖核酸(DNA)中包含的遺傳信息,以轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì),成為細(xì)胞的主力。RNA由稱為核苷酸的構(gòu)件鏈組成。核苷酸還包含糖基,RNA鏈最后一個(gè)糖的化學(xué)修飾對(duì)于多種細(xì)胞過程至關(guān)重要。最初,哈維爾·馬丁內(nèi)斯(Javier Martinez)的實(shí)驗(yàn)室研究了如何產(chǎn)生其中一種修飾,即末端環(huán)狀磷酸酯基團(tuán)。后來,他們發(fā)現(xiàn)了人類細(xì)胞中的一種反應(yīng),可以消除這種修飾。迄今為止,負(fù)責(zé)該反應(yīng)的酶一直是謎。

通過使用蛋白質(zhì)純化技術(shù),Max Perutz實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家開始追蹤這種神秘酶的蹤跡。博士說:“逐步地,我們從數(shù)千種蛋白質(zhì)的復(fù)雜“湯”中濾出了候選酶,從而降低了其去除環(huán)狀磷酸鹽的能力?!?學(xué)生和第一作者Paola Hentges Pinto。最后,她與合著者斯特凡·韋茨(Stefan Weitzer)共同確定了ANGEL2是廣受歡迎的酶。

ANGEL2屬于稱為腺苷酸酶的酶家族,可在RNA末端發(fā)生根本不同的反應(yīng)。烯基腺苷酸酶去除在信使RNA(一類特定的RNA)末端發(fā)現(xiàn)的一串腺苷。去除這種特定類型的核苷酸導(dǎo)致mRNA的降解。通過與蘇黎世大學(xué)的Mar-tin Jinek和Alena Kroupova合作進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析,科學(xué)家可以揭示ANGEL2的反應(yīng)機(jī)理,并解釋為什么它能去除環(huán)狀磷酸酯而不是消除腺苷。

改變細(xì)胞中ANGEL2的水平提供了有關(guān)其生物學(xué)功能的重要線索。ANGEL2的出現(xiàn)涉及一種應(yīng)激反應(yīng),稱為未折疊蛋白應(yīng)答(UPR)。為了使蛋白質(zhì)發(fā)揮其功能,必須正確折疊氨基酸鏈。當(dāng)錯(cuò)誤折疊,無(wú)功能的蛋白質(zhì)由于細(xì)胞干擾而積聚時(shí),會(huì)觸發(fā)UPR。普遍定期審議尋求糾正蛋白質(zhì)折疊缺陷并恢復(fù)細(xì)胞的正常功能。研究人員總結(jié)說:“我們最終可以證明ANGEL2調(diào)節(jié)了UPR,這是一個(gè)重要發(fā)現(xiàn),因?yàn)閁PR的擾動(dòng)與神經(jīng)退行性疾病和代謝性疾病有關(guān)。” 該發(fā)現(xiàn)為與UPR相關(guān)的疾病的潛在治療應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。